INTERNATIONAL CONGRESS OF
PharmacoGenetics
بیماری های قلبی عروقی
بیماری های قلبی عروقی (CVD) بار سلامت جهانی قابل توجهی را نشان می دهد که منجر به مرگ و میر قابل توجهی می شود. با این حال، اثربخشی و ایمنی درمان های CVD به طور قابل توجهی تحت تأثیر تنوع فردی در پاسخ های دارویی و واکنش های نامطلوب است که اغلب به عوامل ژنتیکی نسبت داده می شود. این فصل چگونگی تأثیر فارماکوژنومیک بر ایمنی و اثربخشی درمان های قلبی عروقی را از طریق روش های آزمایش ژنتیکی پیشرفته، مانند مطالعات مرتبط با ژنوم، امتیاز خطر چند ژنی، و آنالیزهای چند omics مورد بحث قرار می دهد. علاوه بر این، این فصل به چالش ها و دیدگاه های آینده می پردازد، با تمرکز بر نقش هوش مصنوعی و یادگیری ماشین در ادغام فارماکوژنومیک و مداخلات شخصی مبتنی بر ژنوتیپ در مراقبت های معمول CVD برای بهبود نتایج سلامت بلندمدت.
بیماری های قلبی عروقی (CVD) همچنان عامل اصلی ناتوانی و مرگ و میر جهانی است که مسئول حدود 38 درصد از کل مرگ ها و فشار بر سیستم های مراقبت های بهداشتی است. این اختلالات بر قلب و گردش خون، از جمله بیماری عروق کرونر قلب، بیماری شریانی محیطی، بیماری عروق مغزی و سایر شرایط تأثیر می گذارد. با این حال، پاسخ به داروهای CVD در بین افراد به طور قابل توجهی متفاوت است، که منجر به پیامدهای نابهینه و واکنش های جانبی بالقوه می شود. ژنتیک نقش حیاتی در تغییرپذیری پاسخ دارو ایفا می کند، با درمان های خاص CVD که تا 90 درصد وابستگی به عوامل ژنتیکی نشان می دهد. با توجه به ماهیت چند عاملی CVD، که شامل تأثیرات ژنتیکی، محیطی و شیوه زندگی است، استراتژی های درمانی دقیق و شخصی برای مدیریت مؤثر ضروری می شوند.
در سال های اخیر، فارماکوژنومیک به عنوان یک رویکرد امیدوارکننده در درمان قلبی عروقی ظهور کرده است و فرصت های جدیدی را برای درمان های هدفمند ایمن و مؤثر ارائه می دهد. حوزه فارماکوژنومیک بر درک چگونگی تأثیر تغییرات ژنتیکی بر پاسخ فرد به داروها متمرکز است. تغییرات ژنتیکی عمدتاً غلظت داروی قلبی عروقی (فارماکوکینتیک)، مکانیسم اثر (فارماکودینامیک) و مکانیسم زمینه ای CVD را تغییر می دهد. فارماکوژنومیک با شناسایی عوامل ژنتیکی مؤثر بر متابولیسم دارو، تعاملات گیرنده و مسیرهای سیگنالینگ، راه را برای رژیم های درمانی قلبی عروقی متناسب با مشخصات ژنتیکی افراد هموار می کند. این امر به دلیل شیوع گسترده CVD که تقریباً 523 میلیون نفر را تحت تأثیر قرار می دهد، اهمیت ویژه ای دارد.
تأثیر آرایش ژنتیکی بر پاسخ فردی به داروهای قلبی عروقی به رسمیت شناخته شده است. تا سال 2023، اطلاعات ژنتیکی در برچسب گذاری تایید شده سازمان غذا و دارو (FDA، https://www.fda.gov/drugs/science-and-research-drugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling) ادغام شد. حدود 15 درمان قلبی عروقی کنسرسیوم اجرای فارماکوژنتیک بالینی (CPIC، https://cpicpgx.org/genes-drugs/) و گروه کاری فارماکوژنتیک هلند (DPWG، https://www.knmp.nl/dossiers/farmacogenetica) ارائه می کنند.
| Medications | Biomarker | SNP ID | Genotype | Effect on response/safety | Clinical recommendations | Guideline |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Antiplatelets | ||||||
| Acetylsalicylic acid (Aspirin) & abciximab | PTGS1 | rs3842787 | T | Reduce response | Monitor for thrombosis in patients with resistance. | PharmGKB |
| PTGS2 | rs20417 | C | ||||
| GPIIIa PlA | rs2317676 | AG | Reduce response & increase CVE | Consider higher doses of Aspirin & abciximab. | ||
| ITGA2 | rs1126643 | CT/TT | Reduce response | Limited evidence & require further validation. | — | |
| rs1062535 | AA/AG | |||||
| CYP2C9 | — | *1 | Increase response | Consider lower doses of Aspirin & abciximab. | CPIC | |
| rs4244285 | *2 | |||||
| rs4986893 | *3 | |||||
| P2Y1R | rs1065776 | TT/CT | Limited evidence & require further validation. | PharmGKB | ||
| Clopidogrel | CYP2C19 | rs4244285 | *2 | Reduce response & increase CVE | Consider alternative antiplatelet agents, such as prasugrel or ticagrelor. | CPIC, DPWG, & FDA “Black Box” |
| rs4986893 | *3 | |||||
| rs3758581 | *17 | Increase response & AE (bleeding risk) | Limited evidence & require further validation. | |||
| rs28399504 | *4 | Reduce response & increase CVE | ||||
| rs56337013 | *5 | |||||
| rs72552267 | *6 | |||||
| rs72558186 | *7 | |||||
| rs41291556 | *8 | |||||
| rs17884712 | *9 | |||||
| rs140278421 | *10 | |||||
| rs6413438 | *22 | |||||
| rs118203757 | *24 | |||||
| rs12769205 | *35 | |||||
| ABCB1 | rs1045642 | AA/AG | Inconsistent & require further validation especially on adverse CVE. | PharmGKB | ||
| PON1 | rs662 | TT | CPIC | |||
| CYP3A5 | rs776746 | *3 | Inconsistent effect | Require further validation. | CPIC | |
| CYP2C9 | rs1799853 | *2 | Reduce response | Limited evidence & require further validation. | CPIC | |
| rs1057910 | *3 | Reduce response & increase CVE | CPIC | |||
| Prasugrel & ticagrelor | CYP2C19 | rs3758581 | *17 | Increase response & AE (bleeding risk) | DPWG & FDA | |
| CYP3A4 | rs35599367 | *22 | Inconsistent effect | — | ||
| CYP4F2 | rs3093135 | TT | Inconsistent reduce response & increase CVE (MI & CAS) | |||
| SLCO1B1 | rs113681054 | C | Inconsistent increase response | |||
| Anticoagulants | ||||||
| Warfarin | CYP2C9 | rs1799853 | *2 | Increase response & AE | Consider lower warfarine dose & more frequently INR monitoring. | CPIC, DPWG, & FDA |
| rs1057910 | *3 | |||||
| rs12777823 | *8 | Consider 15-30% lower warfarine dose & more frequently INR monitoring in African. | ||||
| rs56165452 | *4 | |||||
| rs28371686 | *5 | |||||
| rs9332131 | *6 | |||||
| rs28371685 | *11 | |||||
| CYP2C19 | rs11188082 | T | — | |||
| CYP4F2 | rs2108622 | *3 | Reduce response | Consider 5-10% higher warfarine dose in European & Asian. | CPIC | |
| VKORC1 | rs9923231 | TT | Increase response & AE (bleeding risk) | Consider lower warfarine dose & more frequently INR monitoring. | CPIC, DPWG, & FDA | |
| rs749671 | G | |||||
| rs7294 | CT/TT | |||||
| rs9934438 | AG/GG | |||||
| Acenocoumarol | CYP2C9 | rs1799853 | *2 | Increase response & AE | Consider lower acenocoumarol dose & more frequently INR monitoring, especially with NSAID. | |
| CYP4F2 | rs2108622 | *3 | Reduce response | Consider higher acenocoumarol dose. | DPWG | |
| VKORC1 | rs9923231 | AG/GG | Increase response & AE (bleeding risk) | Consider 50% lower acenocoumarol dose & more frequent INR monitoring, especially with NSAID. | ||
| Heparin | ITGB3, FCGR2A, TDAG8, PTPRJ, IL10, KIR2DS5, HLA-DRA, HLA-DR*3 | — | — | Increase risk of heparin-induced thrombocytopenia | Limited evidence & require further validation. | PharmGKB |
| Direct oral anticoagulants (apixaban, dabigatran, edoxaban, & rivaroxaban) | ABCB1 | rs4148738 | CT/TT | Reduce response & increase CVE (thromboembolism) | ||
| rs1045642 | AA | |||||
| CES1 | rs2244613 | GT/TT | Increase response AE (bleeding risk) | |||
| AGT | rs699 | TT | Reduce response | |||
| PRKCQ | rs500766 | CT/TT | Reduced AE | |||
| ETV6 | rs2724635 | AA/AG | ||||
| CYP3A4, CES1, SLCO1B1, ABCG2, & SULT | — | — | Increase response & AE | Avoid combining this medication with potent CYP3A4/5 inhibitors, require further validation. | FDA | |
| Lipid-lowering agents | ||||||
| Pravastatin | KIF6 | rs20455 | AA/GA | Increase response & reduce CVE | Limited evidence & require further validation. | PharmGKB |
| SLCO1B1 | rs4149015 | *17 | Increase response & AE (statin-induced myopathy) | Consider patient genotyping prior to dosing with lowering the initial dose. | CPIC, DPWG, & FDA | |
| rs2306283 | ||||||
| rs4149056 | ||||||
| Atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, & lovastatin, pitavastatin | rs4149056 | *5 | ||||
| rs2306283 | *14 | |||||
| rs4363657 | ||||||
| rs4149056 | ||||||
| rs2306283 | *3 | |||||
| rs11045819 | ||||||
| Fluvastatin | rs4149056 | |||||
| CYP2C9 | rs1057910 | *3 | Increase response | CPIC guidelines now cover fluvastatin dosing. | CPIC | |
| Atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, & lovastatin, pitavastatin | CYP3A5 | rs776746 | *3 | Inconsistent effect | Limited evidence & require further validation. | PharmGKB |
| CYP3A4 | rs35599367 | *22 | ||||
| rs55951658 | *4 | |||||
| rs4986910 | *3 | Reduce response | ||||
| rs2740574 | *1B | |||||
| rs2242480 | *1G | |||||
| CYP3A7 | rs45446698 | G | ||||
| ABCB1 | rs1128503 | AA | Increase response | |||
| rs2032582 | ||||||
| rs1045642 | ||||||
| ABCG2 | rs2231142 | CC | Consider lower statin dose, alternatives, or combination therapy (e.g., statin + ezetimibe). | CPIC | ||
| UGT1A | rs887829 | *2 | Reduce response | Limited evidence & require further validation. | PharmGKB | |
| HMGCR | rs17244841 | AT | Reduce response | |||
| CLMN | rs8014194 | A | Variable (increase) response | |||
| APOE | rs429358 | E4 | Increase response & reduce CVE | |||
| rs7412 | E2 | |||||
| CETP | rs708272 | AA | Reduce response & increase CVE | |||
| Beta-blockers | ||||||
| Atenolol, bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol, & propranolol | ADRB1 | rs1801252 | AG/GG | Reduce response & increase CVE | Limited evidence & require further validation. | PharmGKB |
| rs1801253 | ||||||
| ADRB2 | rs1042713 | GG | ||||
| rs1042714 | CG/GG | |||||
| rs1800888 | AA | |||||
| ADD1 | rs4961 | GT/TT | Increase response & reduce CVE | |||
| NPPA | rs5065 | GG | — | |||
| rs4149601 | AA | PharmGKB | ||||
| rs292449 | CG/GG | |||||
| NEDD4L | rs75982813 | AG/GG | ||||
| GRK5 | rs2230345 | TT/AT | Increase response & reduce CVE | |||
| CYP2D6 | rs1135840 | GG | Increase response & AE (bradycardia) | FDA | ||
| CYP2D6 | rs1065852 | AG/GG | Reduce response | |||
| Direct-acting vasodilators | ||||||
| Hydralazine, minoxidil, & sodium nitroprusside | NAT2 | — | *4 | Reduce response | Limited evidence & require further validation. | PharmGKB |
| rs1801280 | *5D | Increase response & AE (lupus-like symptoms) | ||||
| rs1799930 | *6B | |||||
| rs1799931 | *7A | |||||
| rs1801279 | *14B | |||||
| Renin-angiotensin system inhibitors | ||||||
| ACEI (saptopril, enalapril, & lisinopril) | ACE | rs4646994 | DD | Reduce response & increase CVE (mortality) | Limited evidence & require further validation. | PharmGKB |
| AGT | rs699 | AA | Reduce response & increase CVE (blood pressure) | |||
| PRKCQ | rs500766 | CC | Increase AE (angioedema) | |||
| ETV6 | rs2724635 | GG | ||||
| ARBs (candesartan, losartan, & olmesartan) | AGTR1 | rs5186 | AA | Increase response | ||
| Diuretics | ||||||
| Aldosterone antagonist (Spironolactone) | ADD1 | rs4961 | GG/GT | Increase response & reduce CVE (MI) | Limited evidence & require further validation. | PharmGKB |
| Loop diuretics (Furosemide) | ||||||
| Thiazide diuretics (Hydrochlorothiazide, Chlorthalidone & indapamide) | ||||||
| NPPA | rs5065 | GG | ||||
| rs4149601 | CC/CG | Increase response | ||||
| rs292449 | ||||||
| NEDD4L | rs75982813 | AG/GG | ||||
| PRKCA | rs16960228 | A | ||||
| YEATS4 | rs7297610 | CC | ||||
| Antiarrhythmics | ||||||
| Amiodarone, flecainide, sotalol | KCNE1 | rs1805128 | T | Increase AD (DITdP risk) | Limited evidence & require further validation. | PharmGKB |
| SCN5A | rs7626962 | GT/TT | Reduce response & increase CVE (arrhythmias) | |||
| NOS1AP | rs10919035 | T | Increase AD (ventricular arrhythmia & QT prolongation risk) | |||
| Procainamide | NAT2 | — | — | Increase response & AE | FDA | |
| Amiodarone, Sotalol flecainide, quinidine, & propafenone | PITX2 | rs10033464 | GT/TT | Reduced response & CVE (atrial fibrillation recurrence) | PharmGKB | |
| ADRB1 | rs1801253 | CC | Increase response | |||
| Quinidine & propafenone | CYP2D6 & CYP3A4 | — | — | Increase risk (pro-arrhythmia) | Consider patient genotyping prior to dosing with lowering the initial dose. | DPWG & FDA |
